15歲時參軍入伍，為「材官蹶張」，即腳踩踏連弩機關發射箭的小兵。起初隨漢高帝攻打項羽時升為隊率（即小隊長）。從漢高祖征英布時，申屠嘉已經升為都尉了。漢初，從中央到地方，官員多由大大小小的功臣出任，申屠嘉于孝惠帝時出任淮陽太守。

漢文帝時嘉獎功臣，凡是跟隨過漢高祖劉邦抗秦擊楚而官職超過兩千石者，如果爵位不到關內侯，則一率賜爵關內侯。申屠嘉因此得爵關內侯，食邑五百戶。不久遷為為御史大夫。

漢文帝後元二年（前162年）八月，張蒼罷相。申屠嘉以御史大夫接任丞相，封故安侯。本來漢文帝想封竇皇后的弟弟竇廣國為相。竇廣國為有賢能且為人謙虛，是漢文帝理想的丞相人選。但漢文帝怕大臣們有說法，因此只好放棄。于是像以前一樣，丞相仍然從高祖時功臣中挑選。但是到漢文帝時期，漢高祖時的功臣大多數衰老或故去，只有申屠嘉尚算年輕。再者御史大夫本來就可以說是副相，所以申屠嘉出任丞相。

申屠嘉為人廉潔剛正，門不受私謁。鄧通是漢文帝的男寵，有次鄧通在朝堂上有怠慢之禮，申屠嘉向皇帝說：「陛下喜歡自己的寵臣，讓他富貴就是了。但是朝堂上的禮節不可不嚴肅！」。下朝後，回到丞相府後就下令捉拿鄧通，如果他不服從，就斬殺。鄧通知道後，非常驚恐，去跑去告訴文帝。文帝親自為鄧通求情，鄧通才得以釋免。鄧通哭著對文帝說：「丞相幾乎殺了臣。」

漢景帝時，反對晁錯的政見，想誅殺晁錯沒有得手，吐血而死，謚號節侯。